近日，藥學(xué)科學(xué)學(xué)院沈玉先教授團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《細(xì)胞報(bào)道（Cell Reports）》（中科院一區(qū)TOP）發(fā)表題為《HRD1通過抑制SNAP29液-液相分離負(fù)調(diào)控自噬溶酶體形成（HRD1 negatively regulates autolysosome formation by inhibiting liquid-liquid phase separation of SNAP29）》的研究論文。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)博士后科研流動(dòng)站瞿文艷博士為第一作者，沈玉先教授為本文通訊作者。我校為論文的第一完成單位和通訊作者單位。

自噬是真核細(xì)胞中高度保守的降解過程，通過自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，實(shí)現(xiàn)對(duì)胞質(zhì)內(nèi)容物的清除。SNARE蛋白介導(dǎo)的膜融合是自噬體與溶酶體結(jié)合的關(guān)鍵步驟，然而其精細(xì)調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。近年來，液-液相分離（LLPS）被發(fā)現(xiàn)廣泛參與細(xì)胞多種生理過程的調(diào)控，但其是否參與自噬過程中SNARE復(fù)合體的組裝及功能調(diào)節(jié)仍不清楚。為此，該研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)探究了E3泛素連接酶HRD1在自噬調(diào)控中的作用，首次揭示了HRD1通過調(diào)控SNAP29的液-液相分離過程，影響SNARE復(fù)合體的組裝效率，進(jìn)而調(diào)控自噬體-溶酶體融合與自噬進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，HRD1缺失能夠顯著促進(jìn)自噬流及自噬溶酶體形成，該過程依賴于SNARE蛋白SNAP29。進(jìn)一步研究表明，SNAP29在體內(nèi)外均可形成高度動(dòng)態(tài)的液相凝聚體，且該凝聚體的形成是SNARE復(fù)合體高效組裝的重要基礎(chǔ)。機(jī)制上，HRD1通過其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域直接與SNAP29互作，抑制其發(fā)生相分離凝聚。而當(dāng)HRD1缺失時(shí)，SNAP29凝聚體形成增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)SNARE復(fù)合體組裝與自噬體-溶酶體融合。

本研究首次建立了HRD1–SNAP29液液相分離–SNARE組裝–自噬溶酶體形成的調(diào)控軸線，揭示了蛋白質(zhì)相分離在自噬膜融合過程中的關(guān)鍵作用，為理解自噬過程的時(shí)空動(dòng)態(tài)調(diào)控提供了新視角，也為相關(guān)疾病的機(jī)制研究與潛在靶點(diǎn)開發(fā)提供了新思路。

該研究得到了國家自然科學(xué)基金區(qū)域創(chuàng)新聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目以及安徽省教育廳科研項(xiàng)目的資助。（藥學(xué)科學(xué)學(xué)院）

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116914