近日，我院腎臟病研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Molecular Therapy上發(fā)表了題為 “Renal tubular epithelial IGFBP7 interacts with PKM2 to drive renal lipid accumulation and fibrosis”的研究論文。該研究首次系統(tǒng)揭示了腎臟損傷標(biāo)志物胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7（IGFBP7）在慢性腎臟纖維化中的核心作用及其分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)哮喘藥物沙美特羅具有潛在的抗腎臟纖維化作用。

       慢性腎臟病（CKD）的核心病理特征是腎纖維化，其導(dǎo)致腎功能不可逆喪失。目前，針對(duì)腎臟纖維化的有效靶向治療藥物仍十分缺乏，闡明其分子機(jī)制是開(kāi)發(fā)新療法的關(guān)鍵。

       研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析臨床患者樣本及多種小鼠CKD模型，發(fā)現(xiàn)IGFBP7在纖維化腎臟中顯著高表達(dá)。利用IGFBP7全身敲除（KO）及腎小管上皮細(xì)胞條件性敲除（cKO）小鼠模型，研究者證實(shí)缺失IGFBP7可顯著減輕不同誘因?qū)е碌哪I纖維化，而恢復(fù)其表達(dá)則加劇纖維化，體外細(xì)胞及類器官實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了此表型。

機(jī)制研究表明，腎小管上皮細(xì)胞中的IGFBP7通過(guò)直接靶向結(jié)合代謝關(guān)鍵酶丙酮酸激酶M2（PKM2），促進(jìn)其K433位點(diǎn)乙酰化，從而增強(qiáng)PKM2的核轉(zhuǎn)位。入核的PKM2進(jìn)而激活脂質(zhì)合成核心轉(zhuǎn)錄因子SREBP1，導(dǎo)致腎臟脂質(zhì)異常積累，最終驅(qū)動(dòng)纖維化進(jìn)程。

      尤為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)基于此機(jī)制進(jìn)行了藥物篩選，發(fā)現(xiàn)臨床用于治療哮喘的藥物沙美特羅能夠有效拮抗IGFBP7的功能，并在動(dòng)物模型中顯著減輕腎臟纖維化，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供了新方向。

      該研究成果一經(jīng)發(fā)表，即受到國(guó)際腎臟病研究領(lǐng)域的高度關(guān)注。山東大學(xué)副校長(zhǎng)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者易凡教授在Molecular Therapy雜志上專門(mén)撰寫(xiě)了專題述評(píng)，對(duì)該項(xiàng)工作給予了高度認(rèn)可。

       易凡教授在點(diǎn)評(píng)中指出：“庾等人通過(guò)PKM2介導(dǎo)的SREBP1去泛素化和隨后的脂肪生成，發(fā)現(xiàn)IGFBP7是CKD小管脂質(zhì)積累的新靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向IGFBP7/PKM2/SREBP1通路可能為預(yù)防CKD的脂質(zhì)代謝重編程提供了一種有希望的治療方法。”易凡教授的權(quán)威點(diǎn)評(píng)進(jìn)一步肯定了該研究的創(chuàng)新性和重要治療潛力，強(qiáng)調(diào)靶向這一新發(fā)現(xiàn)的通路有望成為干預(yù)CKD脂質(zhì)代謝重編程和纖維化進(jìn)程的有效策略。

       本研究通訊作者為安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)科學(xué)學(xué)院孟曉明教授、安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院楊琴教授以及南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院李莉教授。藥學(xué)科學(xué)學(xué)院青年教師庾聚濤、博士研究生謝帥帥、碩士研究生沈曉宇及李增教授為共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。