近日，我校王學(xué)富教授和王華教授課題組合作，在藥學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《藥學(xué)學(xué)報(bào)（Acta Pharmaceutica Sinica B）》（中科院一區(qū)，IF=14.9）上發(fā)表題為《G蛋白偶聯(lián)受體35通過重編肝臟膽固醇穩(wěn)態(tài)來減輕非酒精性脂肪性肝炎（G protein-coupled receptor 35 attenuates nonalcoholic steatohepatitis by reprogramming cholesterol homeostasis in hepatocytes）》的學(xué)術(shù)論文。博士生魏小麗、碩士生殷凡、吳苗苗為本文共同第一作者，王學(xué)富教授、王華教授為本文共同通訊作者，我校第一附屬醫(yī)院為第一完成單位。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）全球患病率約為25%，且呈持續(xù)上升趨勢(shì)。NAFLD的疾病譜包括單純脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NASH是NAFLD臨床進(jìn)展的關(guān)鍵步驟，成為肝病防治的重點(diǎn)領(lǐng)域，目前缺少有效治療藥物和關(guān)鍵有效靶標(biāo)。

該研究發(fā)現(xiàn)，孤兒受體GPR35在高脂/膽固醇/果糖（HFCF）飲食誘導(dǎo)的NASH中發(fā)揮重要作用。肝細(xì)胞GPR35過表達(dá)可以減輕HFCF飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化，而GPR35缺失則會(huì)加重NASH表型。給予小鼠GPR35激動(dòng)劑犬尿酸（Kyna）的處理可顯著減輕小鼠NASH表型。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Kyna/GPR35通過ERK1/2信號(hào)通路誘導(dǎo)肝臟StAR-脂質(zhì)相關(guān)轉(zhuǎn)移蛋白4（STARD4）的表達(dá)，促進(jìn)肝臟膽固醇酯化和膽汁酸合成。肝臟STARD4過表達(dá)能夠提升膽汁酸合成限速酶CYP7A1和膽固醇酯化關(guān)鍵蛋白ACAT2的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化以及膽固醇的酯化，可逆轉(zhuǎn)肝臟GPR35缺失所帶來的NASH表型加重。因此，肝細(xì)胞GPR35通過調(diào)節(jié)肝臟膽固醇穩(wěn)態(tài)來緩解NASH。

課題組研究發(fā)現(xiàn)，Kyna/GPR35還可以通過抑制巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體活化，改善高脂飲食誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和代謝紊亂，相關(guān)結(jié)果以題為《犬尿喹啉酸通過GPR35阻斷鈣動(dòng)員抑制NLRP3炎癥小體活化（Kynurenic acid ameliorates NLRP3 inflammasome activation by blocking calcium mobilization via GPR35）》的研究論文發(fā)表在《免疫學(xué)前沿（Frontiers in Immunology）》（IF=8.786）。

該系列研究為治療NASH供了新思路和新靶標(biāo)。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、安徽省自然科學(xué)基金的資助。（藥學(xué)院）

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221138352200436